Cellule mesenchimali stromali e derivati: proprietà e applicazioni nella medicina rigenerativa, comprese le patologie neurodegenerative
La ricerca si propone di individuare quali proprietà sono alla base dell’effetto terapeutico delle cellule stromali mesenchimali (MSC) in diversi ambiti della medicina rigenerativa. Il secretoma delle MSC è un complesso eterogeneo di fattori bioattivi e vescicole extracellulari (EVs), capace di esercitare un’azione multitarget modulando i processi infiammatori, neurodegenerativi e di riparazione tissutale. L’obiettivo finale è definire la frazione del secretoma più efficace per specifiche indicazioni cliniche e sviluppare un processo produttivo così come di ottimizzazione del delivery, conforme agli standard GMP, garantendo safety, riproducibilità e scalabilità per la traslazione clinica.
Le MSC sono impiegate in ambito biomedico per le loro proprietà immunomodulatorie e rigenerative, attribuibili al rilascio di un secretoma ricco di fattori paracrini, tra cui citochine, fattori di crescita ed EVs. L’uso del secretoma MSC rappresenta un approccio terapeutico cell-free, potenzialmente in grado di superare le limitazioni delle terapie cellulari, quali immunogenicità, difficoltà di attecchimento e complessità regolatorie.
Le MSC placentari, derivate dalla membrana amniotica e dalla gelatina di Wharton, offrono un vantaggio in termini di abbondanza e assenza di problematiche etiche, mentre le MSC midollari, ampiamente caratterizzate, costituiscono un modello di riferimento per la valutazione dell’efficacia e sicurezza del secretoma.
Le patologie degenerative hanno spesso una base immuno-mediata e includono patologie neurodegenerative, tra cui il morbo di Alzheimer (AD) e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Queste condizioni condividono meccanismi patogenetici comuni, tra cui neuroinfiammazione cronica, stress ossidativo e disregolazione dell’omeostasi tissutale. La mancanza di trattamenti risolutivi rende necessario lo sviluppo di strategie in grado di modulare il microambiente patologico attraverso meccanismi sinergici.
L’integrazione del secretoma MSC con sistemi avanzati di nanodelivery e ingegneria tissutale rappresenta un approccio terapeutico innovativo, migliorando biodisponibilità, stabilità e targeting, con un alto potenziale di traslazione clinica.
L’infiammazione cronica e la disregolazione del sistema immunitario sono elementi centrali nella patogenesi di numerose patologie degenerative immunomediate. Il secretoma MSC esercita un’azione pleiotropica, modulando l’infiammazione, favorendo la neuroprotezione e promuovendo la rigenerazione tissutale mediante meccanismi distinti e complementari:
• Immunomodulazione selettiva mediante inibizione dell’attivazione microgliale pro-infiammatoria (fenotipo M1) e promozione del fenotipo anti-infiammatorio (M2); incremento della popolazione di cellule T regolatorie (Treg) e riduzione della risposta Th1/Th17 (10.1111/jcmm.14113, 10.1016/j.neurobiolaging.2013.03.029, 10.1002/art.38206).
• Neuroprotezione attraverso la promozione della sopravvivenza neuronale e della plasticità sinaptica mediante il rilascio di fattori neurotrofici, tra cui BDNF e GDNF (10.1016/j.scr.2009.02.006, 10.1186/s11658-022-00359-z).
• Modulazione dell'infiammazione, con riduzione della produzione di citochine pro-infiammatorie (e.g. TNF-α, IL-6) e aumento di mediatori anti-infiammatori (e.g. IL-10, TGF-β) (10.1016/j.neurobiolaging.2013.03.029, 10.3727/096368913X672181, 10.1111/nan.12319), favorendo il ripristino dell'omeostasi tissutale.
• Regolazione del microambiente patologico, attraverso le EVs, che trasportano microRNA e proteine bioattive con azione mirata su processi infiammatori e neurodegenerativi.
La caratterizzazione del profilo terapeutico del secretoma consentirà di ottimizzarne l’applicazione clinica, adattandolo alla patologia target e ai meccanismi fisiopatologici specifici. Utilizzabile direttamente o veicolato tramite nanodelivery e ingegneria tissutale, il secretoma e le sue frazioni (EVs, frazione EV-depleta) potranno beneficiare di sistemi avanzati di rilascio controllato e somministrazione localizzata, migliorandone stabilità, biodisponibilità massimizzando pertanto il potenziale terapeutico e la traslazione clinica
A. Analisi delle proprietà immunomodulatorie e neuroprotettive del secretoma: Studiare i meccanismi d’azione responsabili della rigenerazione tissutale; Identificare biomarcatori correlati alla frazione terapeuticamente più efficace.
B. Sviluppare un processo produttivo GMP-compliant: Ottimizzare processi di isolamento, purificazione e conservazione; Validare il profilo di safety e conformità agli standard regolatori AIFA ed EMA.; Sviluppare strategie avanzate di delivery e ingegneria tissutale
C. Valutazione preclinica e traslazione clinica: Analisi di efficacia e safety su modelli preclinici in vitro e in vivo; Definire criteri di qualità per la transizione agli studi clinici di fase I/II
Lo sviluppo di una terapia basata sul secretoma MSC offre un'opzione avanzata per patologie senza cure risolutive, garantendo sicurezza, riproducibilità e scalabilità rispetto alle terapie cellulari, grazie a un approccio multidisciplinare e all’integrazione con sistemi di delivery avanzati per migliorarne stabilità ed efficacia.I risultati attesi includono:
• Definizione del meccanismo di azione delle MSC, del secretoma in totolo e delle varie frazioni comprese EV.
• Identificazione della frazione del secretoma MSC con il massimo effetto terapeutico, validata su modelli preclinici per specifiche patologie immuno-mediate, incluse le malattie neurodegenerative.
• Sviluppo di un protocollo GMP-compliant, garantendo riproducibilità, qualità e stabilità del prodotto.
• Validazione preclinica della safety ed efficacia del secretoma e delle sue frazioni con nanoparticelle e scaffold funzionalizzati.
• Sviluppo di sistemi avanzati di nanodelivery e ingegneria tissutale.
Contatti
Tel: 0882 410346
Email: segreteria.scientifica@operapadrepio.it
- Neurologia - linea 1
- Diagnostica - linea 2
- Oncologia - linea 3
- Neurologia - linea 4
