Meccanismi patogenetici e terapia delle malattie neurologiche rare e delle malattie neurodegenerative
La linea di ricerca mira ad acquisire nuove conoscenze sull'eziopatogenesi, la storia naturale e le opzioni terapeutiche per malattie neurologiche rare e neurodegenerative. Gli obiettivi traslazionali includono: (i) migliorare la classificazione nosologica descrivendo nuovi fenotipi e correlazioni genotipo-fenotipo; (ii) sviluppare strumenti diagnostici precoci, accurati ed economici attraverso test innovativi; (iii) raccogliere dati longitudinali per programmi di prevenzione e gestione personalizzata. L'obiettivo finale è identificare nuovi bersagli terapeutici.
Circa il 7% della popolazione europea è affetta da malattie rare (MR), che per l'80% hanno origine genetica. Le MR sono spesso croniche, multiorgano e per oltre il 50% hanno una componente neurologica. Per anni, gli interessi della comunità scientifica si sono rivolti a comprendere le cause molecolari delle MR. Le nuove risorse tecnologiche stanno accelerando notevolmente questo processo e il numero di MR con basi molecolari note aumenta costantemente. Inoltre, buona parte delle MR genetiche esordiscono in età infantile e questo ha facilitato la raccolta sistematica di informazioni all'esordio o durante i primi anni di evoluzione del quadro clinico. Alcuni esempi di MR neurologiche e genetiche di nostro particolare interesse, tuttavia, esordiscono in età adulta e sono prevedibili mediante test genetico che permette di eseguire programmi di ricerca sia osservazionale che terapeutica finalizzati alla prevenzione dei processi neurodegenerativi. Di contro, malattie neurodegenerative quali Parkinson ed Alzheimer sono particolarmente diffuse in età adulta e particolarmente nell'anziano ed anche in questo caso è fondamentale eseguire una raccolta sistematica e continua di dati. La comprensione della patogenesi e della storia naturale con approcci multidisciplinari e l’applicazione di metodi di ricerca applicata e di base sono quindi le nuove frontiere della ricerca scientifica in ambito di malattie neurologiche rare e neurodegenerative.
Per meglio classificare le MR neurologiche e le malattie neurodegenerative ci si avvarrà delle tecnologie più avanzate nell'ambito dell'analisi genomica (array genomici e sequenziamento di nuova generazione), della bioinformatica e degli studi funzionali. La standardizzazione del processo aumenterà le probabilità di ottenere risultati solidi su nuovi marcatori molecolari o nuove correlazioni genotipo-fenotipo. I dati validati su ampie coorti di pazienti e sottoposti al vaglio della comunità scientifica verranno successivamente utilizzati per ampliare l’offerta diagnostica dell'Istituto. Per identificare specifici meccanismi di malattia ci si avvarrà, inoltre, di modelli cellulari, come linee cellulari riprogrammate (iPSC) e organoidi, e di modelli animali allestiti ‘ad hoc’. Tali strumenti verranno utilizzati anche allo scopo di analizzare gli effetti di specifiche mutazioni, identificare potenziali bersagli terapeutici e sviluppare terapie personalizzate. Infine, tramite l'implementazione della rete assistenziale interna, verranno raccolti dati sulla storia naturale di specifiche malattie genetiche, al fine di sviluppare strumenti moderni per affrontare la transizione pediatrico-adulto ed elaborare PDTA evidence-based. Al tempo stesso, i nostri programmi di implementazione della rete assistenziale si propongono come obiettivo anche quello di favorire il reclutamento di specifiche popolazioni di pazienti affetti da malattie neurologiche rare e neurodegenerative nei protocolli disponibili, grazie anche ad accordi di collaborazione con organizzazioni di pazienti affetti.
Contribuire alla nosologia delle malattie neurologiche rare attraverso la descrizione di nuovi fenotipi, correlazioni genotipo-fenotipo e l’identificazione di nuovi meccanismi di malattia. ii) Implementare l’offerta diagnostica molecolare dell’Istituto. iii) Agevolare la comprensione della storia naturale delle malattie neurologiche rare e delle malattie neurodegenerative per rallentare l'evoluzione della malattia. iv) Contribuire all'identificazione di terapie innovative e allo sviluppo di programmi di terapia personalizzata. v) Facilitare il reclutamento dei pazienti nei protocolli disponibili.
Identificazione di nuove sindromi da microdelezione/microduplicazione tramite SNP-array; ii) identificazione di nuovi geni malattia mediante approcci NGS (WES e WGS); iii) ampliamento dello spettro mutazionale di malattie genetiche note attraverso Targeted Resequencing; iv) valutazione del contributo di geni modificatori sulla penetranza, espressività variabile, evoluzione e progressione di specifiche MR neurologiche; v) analisi dell'impatto funzionale delle varianti candidate mediante approcci in silico e in vitro; vi) modelling cellulare di malattie neurologiche rare e neurodegenerative tramite linee cellulari riprogrammate (iPSC) da fibroblasti di pazienti ed organoidi; vii) identificazione di potenziali bersagli terapeutici mediante analisi integrate in silico, in vitro e in vivo; viii) raccolta e conservazione di campioni biologici (biobanking); ix) raccolta sistematica di dati su storia naturale e presentazione clinica nelle diverse età.
